HISTORIA

     En 1932, Domagk indicó que el prontosil rubrum, sintetizado por Mietzsch y Klarer, era activo en infecciones producidas por estreptococos β-hemolíticos, aunque hasta 1935 no fueron introducidas en la terapéutica (Prontosil).

CARACTERISTICAS GENERALES

   •Anti microbiano de amplio espectro

   •más solubles a PH alcalino (11) que en ácido.

   •Se comportan en solución como bases débiles

   •Tienen gran carácter lipófilo

   •Bacteriostáticas (reversible)

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Litter, 1980; Fuentes, 1992; Bergoglio, 1993; Goodman et al., 1996; PLM, 1999; Ruiz et al., 2001; Velasco et al., 2003; Chambers, 2007.

CARACTERÍSTICAS

        La amplia gama de aplicaciones y el tipo de enfermedades tratadas convierten a las sulfonamidas en agentes sumamente importantes para la medicina veterinaria. Las diferentes clases, solas o combinadas, tienen una importancia crítica para el tratamiento de una amplia gama de enfermedades (infecciones de origen bacteriano, coccidial y protozoario) de numerosas especies de animales. 

oie (2015) lista de agentes antimicrobianos importantes para la medicina veterinaria. recuperado de: http://www.oie.int/fileadmin/home/esp/our_scientific_expertise/docs/pdf/sp_oie_list_antimicrobials_mayo2015.pdf 

FARMACOCINETICA

Son muchos los derivados de sulfanilamida empleados en farmacología. Las primeras que se emplearon en quimioterapia presentaban problemas a la hora de su eliminación, derivados de su falta de solubilidad debido a que por su pKa (alrededor de 6 o inferior en las infecciones bacterianas) se encuentran en gran porcentaje en forma no ionizada, que al ser insoluble en agua precipitaban. Para evitar este problema, se disminuyó el pKa de las sufamidas, introduciendo sustituyentes aceptores de electrones en el nitrógeno del grupo sulfonamido. Entre estos, los derivados heterocíclicos resultaron ser menos tóxicos, tales como, sulfisoxazol, sulfadiazina, sulfamerazina o sulfametazina, entre otros.

CARACTERÍSTICAS

•       Los niveles sanguíneos terapéuticos de las sulfas en los animales deben presentar concentraciones plasmáticas de 50 mg/ml, pero se ha observado que algunas sulfas son efectivas por debajo de la misma. Para que los niveles terapéuticos se mantengan dentro de la concentración mínima inhibitoria (CMI), es necesario que se repita la dosis cada 8 horas en animales monogástricos, y cada 12 en los rumiantes adultos. La administración oral en éstos no desequilibra la flora ruminal y permite mantener niveles terapéuticos adecuados.

•       Las sales sódicas de sulfonamidas son solubles en agua, por lo que se pueden aplicar vía IV; pero poseen un pH de 10.5 a 12.5 que las hace muy irritantes para aplicación IM o SC. Por este motivo, las especies mayores sólo aceptan soluciones de Sulfonamidas sódicas para aplicación IV de 10 a 25%, y en las especies menores no más de 5%. La sulfacetamida es la excepción por poseer un pH casi neutro que permite su aplicación.
•      La Sulfapiridina aumenta la excreción de glucurónidos en los perros y conejos. La principal vía de excreción es el riñón aunque lo hacen por bilis, secreciones intestinales y sudor. En la secreción láctea se encuentran cantidades insignificantes. Las Sulfas no absorbidas en el tubo digestivo son excretadas por las heces, y su velocidad de excreción por el riñón depende de su concentración en el plasma.

Vives E, Ventraglia M, Medvedosky D y Rothlin R (2004). Parametros farmacocineticos de las sulfamidas [tabla 1]. Recuperado de: https://farmacomedia.files.wordpress.com/2010/05/quimioterapicos-inhibidores-de-la-sintesis-de-acido-tetrahidrofolico.pdf 

MECANISMO DE ACCIÓN

En concentraciones terapéuticas bajas, las sulfonamidas son bacteriostáticas porque interfieren con la asimilación del ácido paraminobenzoico (PABA) por competición, lo que impide la formación de DNA y la bacteria no puede continuar sus procesos vitales y de reproducción; en concentraciones terapéuticas elevadas, pueden ser bactericidas. Al disminuir su capacidad de proliferación infecciosa, es susceptible de ser fagocitada por el sistema reticuloendotelial del organismo huésped afectado.

SINERGISMO

El trimetoprim es un inhibidor competitivo de la dihidrofolato reductasa que es una enzima necesaria para el paso de dihidrofolato a tetrahidrofolato que es el cofactor necesario para la síntesis de DNA.  Al actuar sobre la misma vía del metabolismo del ácido fólico, el trimetoprim presenta acción sinérgica con las sulfonamidas. 

        Las Sulfonamidas son análogos estructurales del ácido paraaminobenzoico (PABA), que inhiben competitivamente la incorporación del PABA en la síntesis del ácido fólico, mientras que el Trimetoprim inhibe la enzima dihidrofolatoreductasa bloqueando así la síntesis de folato, molécula fundamental para la producción de ácidos nucleicos.

ESPECTRO ANTI BACTERIANO

Las Sulfas poseen un amplio espectro anti bacteriano

Considerados susceptibles: 

Streptococcus sp.

Staphylococcus sp. 

Actinobacillus sp.

Pasteurella sp.

Actinobacillus.

E. coli, Shigella sp.

Vibrio sp.

Klebsiella sp.

Enterobacter sp.

Proteus sp.

Haemophilus sp.

Neisseria sp.

Plasmodium falciparum.

Diplococcus pneumoníae. 

protozoarios como las coccidias.

RESISTENCIA BACTERIANA

•    Cromosómica – a través de mutaciones que producen un cambio en las enzimas, de las que resulta una disminución de afinidad por las sulfas y un aumento en la producción de PABA, lo que neutraliza la competencia de las sulfas.

•   Extracromosómica – la producción de una enzima dihidropteroatosintetasa alterada, que es 1000 veces menos sensible a la droga, es el principal mecanismo de resistencia a las sulfonamidas.

BACTERIAS RESISTENTES

E. Coli (sulfametoxazol)

salmonella (sulfametoxazol, sulfamida, sulfafurazol)

REACCIONES ADVERSAS

Las Sulfonamidas sódicas en dosis excesivas o administradas rápidamente, pueden producir de inmediato un estado de toxicidad aguda.

 Síntomas en bovinos: midriasis, debilidad muscular, ataxia, colapso y posiblemente muerte. También en rumiantes las sulfas pueden suprimir el flujo ruminal, y su uso continuo puede provocar depresión, diarrea y desarreglos hemorrágicos, porque la administración continua de sulfas disminuye las bacterias ruminales lo que puede suprimir la producción de vitamina K. 

 

     En el perro se han observado signos de toxicidad aguda con Sulfanilamida y Sulfapiridina, a dosis elevadas de 1 g/kg de peso. Entre las manifestaciones de toxicidad destacan ptialismo, vómito, diarrea, taquipnea, excitación, debilidad muscular, ataxia y rigidez espástica de las extremidades.  

En gatos, la Sulfanilamida puede producir un estado similar al de la anestesia, con espasticidad de las extremidades y disnea.  

En aves pueden disminuir la producción de huevos y o fabricar cascarones muy delgados. Con la Sulfaquinoxalina se han observado problemas de diatesis hemorrágicas. 

FACTORES QUE PUEDEN PRECIPITAR UNA OBSTRUCCIÓN RENAL POR SULFAMIDAS

1. Solubilidad intrínseca del fármaco. Mientras más soluble a pH de 5 a 8, menos peligrosa pueden ser, por ejemplo, la Sulfafurazona.

2. Grado de acetilación. A mayor acetilación menor solubilidad, excepto las Sulfapirimidinas.

3. El pH urinario. Mientras más ácido sea, con mayor facilidad se precipitarán las Sulfas.

4. Velocidad de excreción. A mayor rapidez de excreción, mayor cantidad de sulfa presente en el glomérulo. 
5. Volumen de orina. A mayor producción de orina, menor oportunidad de precipitación.

SUBCLASIFICACION	SULFONAMIDAS DE ACCIÓN RAPIDA
(s/a)
	SULFISOXASOL	SULFAMERAZINA	SULFATIAZOL	SULFAQUINOXALINA
Caninos	15 mg/kg vía PO e IV; o bien 30 mg/kg/día. Para toxoplasmosis 15mg/kg c/8 – 12 h. PO. Para coccidiosis 30 mg/kg/día/10 días PO.	10 – 15 mg/kg c/6 h. PO
Felinos	30 mg/kg c/12 – 24 h. PO o SC. Para Nocardia sp., duplicar la dosis. Contra toxoplasmosis 15 mg/kg c/12 h. PO.	10 – 15 mg/kg c/6 h. PO
Porcinos			66 mg/kg por día.
Equinos		130 mg/kg, seguida de una dosis de mantenimiento por 4 días más con una dosis de 65 mg/kg, para el tratamiento de coccidiosis.	se usan algunas presentaciones comerciales en combinación
Aves			se usan algunas presentaciones comerciales en combinación	Dosis profiláctica 125 ppm en el alimento durante las primeras 8 semanas de vida. Para el tratamiento clínico de la coccidiosis se recomienda una dosis de 500 ppm 259 en el alimento durante siete días. Es utilizado como tratamiento para colisepticemia y pasteurelosis se utiliza en una dosis de 30 mg/kg cada 24 horas, por 5 – 6 días, PO.
Bovinos			se usan algunas presentaciones comerciales en   combinación

SUBCLASIFICACION	SULFAMIDAS DE ACCIÓN INTERMEDIA		SULFAMIDAS DE ACCIÓN PROLONGADA
(s/a)
	SULFADIAZINA	SULFAMETOXAZOL	SULFADOXINA	SULFAMETOXIPIRIDAZINA
Caninos	30 mg/kg vía PO o SC cada 12-24 horas. En caso de Nocardia, duplicar la dosis; para meningitis, 15 mg/kg PO o IV dos veces al día; para mastitis, 30 mg/kg PO dos veces al día durante siete días; para toxoplasmosis, 15 mg/kg PO dos o tres veces al día por 14 días	15 mg/kg PO e IV cada 12 horas ó 30 mg/kg. C/24 h. PO e IV.		25 mg/kg, vía, SC, IM, IV y PO Sólo se requiere una dosis diaria y el tratamiento dura tres días. Cuando sea necesario tratamiento profiláctico, la dosis se administra cada tres y ocho días.
Felinos	15 – 30 mg/kg PO o SC cada 12 ó 24 horas. En caso de Nocardia, duplicar la dosis.	30 mg/kg cada 12 a 24 horas PO o SC		25 mg/kg, vía, SC, IM, IV y PO Sólo se requiere una dosis diaria y el tratamiento dura tres días. Cuando sea necesario tratamiento profiláctico, la dosis se administra cada tres y ocho días.
Porcinos	48 mg/kg IM cada 24 horas.	48 mg/kg IM cada 24 horas.	En combinación con trimetoprim por vía IM	25 mg/kg, vía, SC, IM, IV y PO Sólo se requiere una dosis diaria y el tratamiento dura tres días. Cuando sea necesario tratamiento profiláctico, la dosis se administra cada tres y ocho días.
Equinos	24 mg/kg PO, IV, IM cada 12 horas ó .15 mg/kg cada 8 a 12 horas vía IV, o 30 mg/kg cada 24 horas PO; en el caso de potros la dosis es de 15 mg/kg cada 12 horas vía IV.		En combinación con trimetoprim por vía IM	25 mg/kg, vía, SC, IM, IV y PO Sólo se requiere una dosis diaria y el tratamiento dura tres días. Cuando sea necesario tratamiento profiláctico, la dosis se administra cada tres y ocho días.
Aves		400 ppm en alimento por cinco días, 200 ppm en agua de bebida durante cinco días ó 50 mg/kg IM, SC cada 12 horas, también por cinco días.	En agua de bebida, 400 ppm ó 150 mg/kg SC cada 24 horas durante cinco días	25 mg/kg, vía, SC, IM, IV y PO Sólo se requiere una dosis diaria y el tratamiento dura tres días. Cuando sea necesario tratamiento profiláctico, la dosis se administra cada tres y ocho días.
Bovinos	44 mg/kg una vez al día IM o IV en una suspensión al 48%, 25 mg/kg IV o IM cada 24 horas.		En combinación con trimetoprim por vía IM	25 mg/kg, vía, SC, IM, IV y PO Sólo se requiere una dosis diaria y el tratamiento dura tres días. Cuando sea necesario tratamiento profiláctico, la dosis se administra cada tres y ocho días.

  

SUBCLASIFICACION	SULFAMIDAS DE ACCIÓN PROLONGADA
(s/a)
	SULFADIMETOXINA	SULFACLOROPIRIDAZINA	SULFADIMIDINA	SULFAMETAZINA
Caninos	25 mg/kg PO, IV o IM 1 vez por día
Felinos	25 mg/kg PO, IV o IM 1 vez por día para infecciones susceptibles; 50 mg/kg una vez por día, luego 25 mg/kg una vez por día durante 14 – 20 días.
Porcinos		50 mg/kg cada 12 horas por tres a cinco días, en el agua de bebida.
Equinos	55 mg/kg por vía IV y PO en dosis inicial y posteriormente de 27.5 mg/kg/día PO hasta por 5 días.
Aves		En diversas infecciones tiene  acción favorable en pollo de engorda, principalmente contra E. coli. Se administra una dosis inicial de 125 a 200 mg/kg, seguido de 75 mg/kg para mantenimiento.	200 mg/kg vía IV seguida de 100 mg/kg cada 24 horas.  Para el tratamiento de la coccidiosis, se administra a razón de 200 ppm/cinco días disuelto en agua. Por vía parenteral se administra en soluciones del 33% y 20%, siendo posible su administración vía SC en grandes especies, pero para el tratamiento de enfermedades agudas es recomendable utilizar la vía IV lenta.	500 ppm en alimento ó 100 mg/kg cada 24 horas, durante siete días.
Bovinos	55 mg/kg vía IV y PO como dosis inicial y posteriormente de 27.5 mg/kg/día PO, por 5 días.	88 – 110 mg/kg cada 12 – 24 horas, vía IV o 30 mg/kg cada 8 horas PO; 33-50mg/kg cada 12 horas en casos de neumonía por cinco días. Terneras. 33 – 50 mg/kg divididos en dos dosis al día durante uno a cinco días PO o IV para el tratamiento de diarrea provocada o complicada por E. coli.	200 mg/kg vía IV seguida de 100 mg/kg cada 24 horas.
Otras  especies	Conejos. 10 – 15 mg/kg PO cada 12 horas; 25 mg/kg PO una vez por día para coccidiosis.		Ovinos. 200 mg/kg vía IV seguida de 100 mg/kg cada 24 horas.

SUBCLASIFICACION	SULFAMIDAS DE ACCIÓN PROLONGADA		SULFAS NO ABSORBIBLES POR EL TUBO DIGESTIVO	SULFONAMIDAS DE USO TÓPICO
(s/a)
	SULFAPIRIDINA	SULFAMONOMETOXINA	SULFAGUANIDINA	SULFACETAMIDA
Caninos	10 – 15 mg/kg, máximo un gramo diario PO cada 8 horas de dos a cinco días.	40 mg/kg. Enfermedades respiratorias, Neumonías, Bronquitis, Cistitis y otras infecciones genitourinarias, Septicemias, Infecciones post-parto y post-operatorios, Pododermatitis, Diarreas, Enteritis, Abscesos, heridas infectadas, afecciones tendinosas y articulares. Aves: Coccidiosis (E. tenella, E. necatrix, E. Acervulina, E. máxima, E. brunetti), Coriza infecciosa (Haemophylus gallinarum), Enfermedad respiratoria crónica CRD (Mycoplasma gallisepticum), Estafilococosis (Staphylococcus aureus), Pullorosis (Salmonella pullorum),Colibacilosis (E. coli), Infecciones de las vías respiratorias, urinarias, gastrointestinales, heridas y otras infecciones producidas por bacterias sensibles	Inicial 180 mg/kg manteniendo 90 mg/kg cada ocho horas	aplicación ocular y tópica cuantas veces sea necesario, a todas las especies.  DL 50 es de 8 g/kg PO.
Felinos	10 – 25 mg/kg PO cada 12 a 24 horas de 14 a 21 días.		Inicial 180 mg/kg manteniendo 90 mg/kg cada ocho horas	aplicación ocular y tópica cuantas veces sea necesario, a todas las especies.  DL 50 es de 8 g/kg PO.
Porcinos			Primer día, 300 mg/kg y 180 mg/kg, tres días después.	aplicación ocular y tópica cuantas veces sea necesario, a todas las especies.  DL 50 es de 8 g/kg PO.
Equinos		40 mg/kg. Enfermedades respiratorias, Neumonías, Bronquitis, Cistitis y otras infecciones genitourinarias, Septicemias, Infecciones post-parto y post-operatorios, Pododermatitis, Diarreas, Enteritis, Abscesos, heridas infectadas, afecciones tendinosas y articulares. Aves: Coccidiosis (E. tenella, E. necatrix, E. Acervulina, E. máxima, E. brunetti), Coriza infecciosa (Haemophylus gallinarum), Enfermedad respiratoria crónica CRD (Mycoplasma gallisepticum), Estafilococosis (Staphylococcus aureus), Pullorosis (Salmonella pullorum),Colibacilosis (E. coli), Infecciones de las vías respiratorias, urinarias, gastrointestinales, heridas y otras infecciones producidas por bacterias sensibles	Potro.  Inicial 130 mg/kg y 90 mg/kg cada 12 horas durante cuatro días.	aplicación ocular y tópica cuantas veces sea necesario, a todas las especies.  DL 50 es de 8 g/kg PO.
Bovinos		40 mg/kg.  Colibacilosis (E. Coli); Coccidiosis (E. bovis, E. zuernii); Neumonía bacterial (Haemophylus sp., Pasteurella sp.); Endometritis y Septicemia puerperal (E. Coli, Staphylococcus sp. Streptococcus sp.); Mastitis (Staphylococcus sp., Streptococcus sp.) y Retención de placenta. En porcinos: Colibacilosis (E. Coli); Rinitis atrófica (Bordetella bronchiseptica); Toxoplasmosis (Toxoplasma gondii).	Ternero.  Inicial 130 mg/kg y 90 mg/kg cada 12 horas durante cuatro días.	Aplicación ocular y tópica cuantas veces sea necesario, a todas las especies.  DL 50 es de 8 g/kg PO.

  

   

SUBCLASIFICACION	SULFONAMIDAS DE USO TÓPICO	SULFAS DE USO POCO FRECUENTE
(s/a)
	SULFANILAMIDA	SULFASALACINA
Caninos	De aplicación ocular y tópica cuantas veces sea necesario	10 – 15 mg/kg PO cada 6 a 8 horas durante dos a cuatro días después de que desaparezcan los signos de enfermedad
Felinos	De aplicación ocular y tópica cuantas veces sea necesario	10 mg/kg PO cada 12 a 24 horas de 7 a 14 días
Porcinos	De aplicación ocular y tópica cuantas veces sea necesario
Equinos	De aplicación ocular y tópica cuantas veces sea necesario
Bovinos	De aplicación ocular y tópica cuantas veces sea necesario

PREPARADOS COMERCIALES

SULFAMIDAS NEUTRAS

SULFAMETAZINA

3 SULFAS

SULFAMIDAS Y TRIMETROPRIM

BIBLIOGRAFIA

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